ČLÁNOK POKRAČUJE POD INZERÁTOM
Cellarity, biotechnologická spoločnosť v klinickom vývoji, predstavila nástroj, ktorý by mohol zásadne zmeniť spôsob, akým hodnotíme bezpečnosť nových liekov. V prestížnom časopise Nature Communications zverejnili štúdiu popisujúcu nový rámec na predpovedanie a charakterizáciu poškodenia pečene vyvolaného liekmi – známy ako DILI. Spolu s článkom zverejnila aj otvorený prístup k modelu a údaje o overení.
Informuje o tom web News-Medical a štúdia zverejnená na portáli Nature.
Prečo je predikcia toxicity kľúčom k budúcnosti vývoja liekov
DILI patrí medzi najzávažnejšie bezpečnostné hrozby pri vývoji terapeutík. Ak sa komplikácie neodhalia v predklinických štúdiách, môžu sa u pacientov prejaviť, čo vedie k zlyhaniu klinických skúšok alebo dokonca stiahnutiu liekov z trhu. A problém je rozšírený. Tradičné zvieracie modely nedokážu zachytiť takmer polovicu kandidátov na drogy, ktoré sa neskôr ukážu ako rizikové. Je to slepé miesto pre farmaceutický výskum, ktorý stojí miliardy dolárov a môže ohroziť pacientov.
Cellarity sa rozhodla zasiahnuť práve v tomto bode. Vytvorila integrovaný model AI s názvom ToxPredictor – systém, ktorý pracuje s toxikogenomikou a snaží sa predpovedať riziko poškodenia pečene súvisiaceho s dávkou. Jeho základom je rozsiahla transkriptomická knižnica DILImap, vytvorená z primárnych ľudských hepatocytov. Knižnica zachytáva transkripčné podpisy 300 známych DILI látok v niekoľkých koncentráciách. Výsledkom je najväčší toxikogenomický súbor údajov svojho druhu navrhnutý špeciálne pre modelovanie DILI. Je to veľký posun pre regulátorov, ktorí už dlho presadzujú zníženie závislosti od testovania na zvieratách.
Presnosť, ktorá prekonala bežné modely
V článku v Nature Communications autori opisujú, ako model prešiel slepou validáciou. ToxPredictor dosiahol 88-percentnú citlivosť so 100-percentnou špecifickosťou – výsledok, ktorý podľa spoločnosti Cellarity prekonal viac ako 20 zavedených predklinických bezpečnostných modelov. Dokázal odhaliť aj také riziká, ktoré unikli tradičným pokusom na zvieratách a neskôr sa objavili až v 3. fáze klinických testov.
Pre farmaceutický priemysel to má dvojaký význam. Na jednej strane umožňuje lepšie triediť molekuly skôr, ako sa dostanú k pacientom. Na druhej strane dokáže ušetriť roky práce a výrazne znížiť náklady. Predovšetkým však ide o bezpečnosť. Včasné odhalenie toxických mechanizmov znamená menej klinických zlyhaní, menej rizikových terapií a väčšiu ochranu pacienta.
Ako zdôrazňuje Parul Doshi, vedúci oddelenia údajov spoločnosti Cellarity, ToxPredictor predstavuje krok vpred pre celú oblasť prediktívnej toxikológie. Spojenie transkriptomiky a strojového učenia podľa nej umožňuje hlbšie nahliadnuť do molekulárnych procesov stojacich za poškodením pečene.
Transkriptomika ako presnejší kompas
Dôraz sa kladie na to, ako model pracuje s údajmi. Tradičné predklinické testy často ponúkajú len jednorozmerné výstupy – napríklad či bunky odumierajú alebo nie. Aj pokročilé 3D modely pečene poskytujú len obmedzený počet indikátorov. Transkriptomika však otvára celé spektrum informácií o tom, čo sa deje v bunke, keď reaguje na toxickú látku.
Preferencia takéhoto prístupu umožňuje pozorovať celé molekulárne dráhy, ich spojenia a dynamiku. ToxPredictor dokáže zachytiť typické DILI-mechanizmy, ktorým tradičné testy často chýbajú. Ide napríklad o mitochondriálnu dysfunkciu, oxidačný stres, aktiváciu imunitnej odpovede či metabolické zmeny. Tieto procesy sú nevyhnutné, pretože poškodenie pečene sa môže vyvinúť nepozorovane a nevyžaduje okamžitú cytotoxicitu.
V priamom porovnaní so súčasnými 3D modelmi pečene dokázal ToxPredictor identifikovať mnohé necytotoxické riziká, ktoré by tradičné testy označili za bezpečné. To je zásadná výhoda pre hodnotenie liekov, ktoré majú komplexný účinok.
Prečo sú podobné nástroje čoraz dôležitejšie
Vývoj liekov sa mení. Regulačné úrady, vedecké inštitúcie a samotné firmy sa prikláňajú k modelom, ktoré umožňujú znížiť počet pokusov na zvieratách. Nie preto, že by sa predklinické testy stali nepotrebnými, ale preto, že ich presnosť má limity. Pečeňové reakcie sú extrémne zložité a často závisia od ľudských špecifík, ktoré zvieracie modely nedokážu napodobniť.
Preto sa toxikogenomika stáva jednou z najrýchlejšie rastúcich oblastí v prediktívnej toxikológii. Ak dokážete zachytiť, ako sa mení transkriptomický podpis hepatocytu po kontakte s liekom, získate presnejší obraz o tom, čo sa môže v ľudskom tele stať. Výhodou je nielen detekcia rizika – model umožňuje aj posúdenie jeho intenzity podľa dávky, čo je kľúčové pri návrhu bezpečných terapeutických okien.
Otvorené dáta ako súčasť stratégie
Keď spoločnosť Cellarity sprístupnila svoj model a údaje, nebolo to len symbolické gesto. V biotechnologickom sektore je otvorenosť kľúčom k overiteľnosti a širšiemu prijatiu. Ak chcú regulátori alebo iné výskumné tímy použiť ToxPredictor ako doplnkový nástroj, musia vidieť, na čom je založený. Tento krok môže urýchliť budúce validácie, ktoré sú potrebné na integráciu podobných modelov do úradných postupov.
V kontexte snahy o modernizáciu testovania bezpečnosti liekov je to praktický signál, že vývojári si stoja za svojimi výsledkami a chcú, aby sa model stal súčasťou širšej vedeckej diskusie. Najmä v oblasti, kde sa kombinuje AI, transkriptomika a farmakológia, sú takéto údaje dôležité pre dôveru aj spoluprácu.
Výhľad do budúcnosti
Dôležitosť modelov ako ToxPredictor presahuje samotnú predikciu DILI. Ukazuje, že transkriptomická analýza dokáže zachytiť jemné signály zmeneného bunkového stavu – signály, ktoré môžu zabrániť nielen hepatotoxicite, ale aj iným formám toxického poškodenia. Pre spoločnosti, ktoré hľadajú nové terapeutické triedy, môže byť podobná technológia kritická pri včasnom skríningu. Apeluje aj na regulátorov, ktorí chcú znížiť počet neúspešných klinických skúšok.
Pre pacientov je to najmä prísľub väčšej bezpečnosti. Menej rizikových liekov v klinických štádiách znamená menšiu šancu na neskoré odhalenie problému.
Prečítajte si viac z kategórie: Kuriozity
Ďakujeme, že ste si prečítali Startitup. Ak máte postreh alebo ste našli chybu v článku, napíšte nám na redakcia@startitup.sk.
Zdroje: News-Medical, Nature
Zdroj správ
